หน่วยวิจัย IMPAACT

โครงการวิจัย TASER-P

ชื่อโครงการวิจัย

การศึกษาแบบไปข้างหน้าเพื่อติดตามการเกิดการรักษาล้มเหลวและการดื้อยาต้านไวรัสในเด็กที่ได้รับยาต้านไวรัสสูตรที่สอง

ชื่อย่อ หรือ รหัส

เทเซอร์-พี

เครือข่ายวิจัย

ทรีท เอเชีย

หัวหน้าโครงการวิจัย

ศาสตราจารย์ แพทย์หญิงวิรัต ศิริสันธนะ

หัวหน้าโครงการวิจัยร่วม

แพทย์หญิงลินดา เอื้อไพบูลย์

อาจารย์ แพทย์หญิงทวิติยา สุจริตรักษ์

สถานที่วิจัย

ประเทศอินโดนีเซีย 1 แห่ง คือ

• Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta

ประเทศไทย 4 แห่ง ดังนี้

• ศูนย์ประสานความร่วมมือระหว่างไทย ออสเตรเลีย เนเธอร์แลนด์เพื่อการศึกษาวิจัยทางคลินิกด้านโรคเอดส์ (ฮีฟแนท) สภากาชาดไทย กรุงเทพฯ
• คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลศรีนครินทร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น
• คณะแพทยศาสตร์และสถาบันวิจัยวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ จังหวัดเชียงใหม่
• คณะแพทยศาสตร์ศิริราช โรงพยาบาลศิริราช มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพฯ

ประเทศเวียดนาม 3 แห่งดังนี้

• Children’s Hospital 1, Ho Chi Minh City
• Children’s Hospital 2, Ho Chi Minh City
• National Hospital of Pediatrics, Hanoi

หน่วยงานผู้สนับสนุนทุนวิจัย

มูลนิธิเพื่อการวิจัยโรคเอดส์และการวิจัยเพื่อการศึกษา และการอบรมการบำบัดรักษาโรคเอดส์ในเอเชีย

รูปแบบการวิจัย

การศึกษาในหลายสถาบัน แบบการติดตามในกลุ่มที่ทำการศึกษา

 
วัตถุประสงค์ของการวิจัย

วัตถุประสงค์หลัก

เพื่อติดตามการเกิดการดื้อยา และลักษณะของการดื้อยาจากการล้มเหลวของการรักษาด้วยยาต้านไวรัสสูตรที่ 2 ภายใน 72 สัปดาห์

วัตถุประสงค์รอง

1. เพื่อประเมินความถี่ของการเกิด virologic suppression ซึ่งนิยามโดยการมีระดับ HIV RNA
2. เพื่อประเมินความถี่ของการเกิด virologic suppression ซึ่งนิยามโดยการมีระดับ HIV RNA
3. เพื่อประเมินความถี่ของการเกิด virologic failure ซึ่งนิยามโดยการมีระดับ HIV RNA ≥1000 copies/ml ภายใน 72 สัปดาห์
4. เพื่อประเมินความถี่ของการเกิด virologic failure ซึ่งนิยามโดยการมีระดับ HIV RNA ≥1000 copies/ml ภายใน168สัปดาห์
5. เพื่อประเมินลักษณะของการเกิดการดื้อยาของเชื้อเอชไอวีโดยการตรวจวิธี virtual phenotyping
6. เพื่อประเมินตัวพยากรณ์ของการเกิด virologic failure
7. เพื่อเปรียบเทียบความสัมพันธ์ของระดับยาต้านไวรัสระหว่างในพลาสมาและเส้นผม
8. เพื่อเปรียบเทียบความสัมพันธ์ของยาต้านไวรัสในเส้นผมและการตอบสนองทางไวรัสวิทยาและวิธีในการประเมินความร่วมมือในการรับประทานยา

จำนวนอาสาสมัครที่รับ (ทั้งโครงการ/ที่สถาบันวิจัยฯ)

เด็กติดเชื้อเอชไอวีที่มีอายุ

สำหรับหน่วยวิจัยคณะแพทยศาสตร์และสถาบันวิจัยวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ จังหวัดเชียงใหม่ รับอาสาสมัครจำนวน 24 คน

ปี พ.ศ. ที่เริ่มดำเนินงาน

เดือนตุลาคม พ.ศ. 2553

ปี พ.ศ. ที่คาดว่าจะดำเนินการเสร็จสิ้น

เดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2557

ความสำคัญ

การดื้อต่อยาต้านไวรัสสูตรแรก: ความชุก ตัวพยากรณ์ และลักษณะการดื้อยาในเด็ก

ปัจจุบันมีเด็กที่ติดเชื้อเอชไอวีทั่วโลกประมาณ 2 ล้านคน และมีเด็กประมาณ 200,000 คนจากเด็กทั้งหมดที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัส โดยองค์การอนามัยโลกแนะนำให้เริ่มใช้ยา NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) 2 ตัว ร่วมกับ NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) 1 ตัว จากศึกษาในประเทศไทย, อูกานดา กัมพูชา และจาก meta-analysis ของเด็ก 1457 คนในประเทศที่มีทรัพยากรจำกัด พบว่า 70-81% ของเด็กจะมีระดับไวรัสต่ำ ภายใน 1 ปีหลังเริ่มยา first-line ART อย่างไรก็ดี เด็กที่ได้รับการรักษาในที่ที่มีทรัพยากรจำกัดกำลังมีจำนวนเด็กที่เกิดการรักษาล้มเหลวเพิ่มมากขึ้น ข้อมูลล่าสุดจากการศึกษาในอังกฤษและสหรัฐอเมริกาในเด็กที่ทานยาสูตร PI (protease inhibitor) เป็นหลักเป็นยาชุด first-line พบว่า 23% เกิด virologic failure ในเวลา 4 ปี มีรายงานว่ามีเด็กมากถึง 40% ที่รับประทานยา first-line และเกิด virologic failure ภายใน 12 เดือนหลังเริ่มยาต้านไวรัส (Cote d’Ivoire และ จีน) จำนวนเด็กที่กำลังจะเกิดการดื้อยาต่อ first-line ART และต้องการการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นกำลังมีจำนวนเพิ่มขึ้น

มีรายงานการศึกษาในเด็กเกี่ยวกับปัจจัยต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเกิด virologic failure เพศชาย การใช้ยา nevirapine แทน efavirenz เป็นปัจจัยหลักที่สำคัญ การมีการดำเนินโรคของการติดเชื้อเอชไอวีที่มากกว่า มีปริมาณ CD4 ต่ำ และมี HIV RNA ที่สูงก่อนที่จะเริ่มยา first-line ART อาจเป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิดการล้มเหลวของการรักษาด้วย

มีการศึกษาเพียงเล็กน้อยที่ศึกษาเกี่ยวกับลักษณะของการเกิดการดื้อยาของเชื้อเอชไอวีในเด็กที่เกิดการล้มเหลวของการรักษาด้วยยาสูตร first-line NNRTI therapy ในประเทศที่มีทรัพยากรจำกัด การเกิดการกลายพันธุ์ในระหว่างที่มีการแบ่งตัวในช่วงที่มี ARV pressure การที่จะดื้อยามากเพียงใดขึ้นกับว่าตรวจพบภาวะการรักษาล้มเหลวเร็วหรือช้า การเกิดภาวะการรักษาล้มเหลวแต่แรก (early failure) มักพบว่ามีการกลายพันธุ์ของ NRTI (NRTI mutationX และอาจตรวจพบได้จากการติดตามไวรัสตามปกติ (เช่น ทุก 1000 copies/ml) หลังจากได้ยาต้านไวรัสสูตรที่มี NNRTI เป็นหลัก พบว่าส่วนใหญ่เกิดการกลายพันธุ์หลักใน 57% ของเด็กทั้งหมด ซึ่งรวมถึง 33% พบว่ามี K103N 10% พบ Y181C และ 38% ที่มี thymidine analog mutations (TAM) เช่นเดียวกันกับการศึกษาในเด็ก 40 คนที่ภาคเหนือของประเทศไทยที่มีภาวะ virologic failure (HIV RNA >1000 copies/ml หลังจาก 24 สัปดาห์ของยา ART) พบว่า 95% (N=37 ของ 39 genotyped) ของเด็กมี NNRTI resistance mutation รวมถึง 33% มี K103N และ 56% มี Y181C/I การเกิด NRTI mutation ซึ่งมี M184V (82%) TAM (18%) และ K65R (10%) มีอีกการศึกษาในประเทศไทย โครงการ HIV-NAT 086 ซึ่งมีเด็ก 20 คนที่เกิดการล้มเหลวจากสูตรยาต้านไวรัส first-line NNRTI-based therapy ซึ่งไม่ได้มีการติดตามตรวจระดับไวรัสในการรักษาตามปกติ พบว่าเด็กเกือบทั้งหมด เกิด NRTI resistance (lamivudine) และมี NNRTI resistance 1 ใน 3 พบว่ามี multi-NRTI drug resistance และ 5% มี K65R

การเกิด treatment failure และ drug resistance ในเด็กที่ได้รับยาต้านไวรัสชี้ให้เห็นความสำคัญของการพัฒนาข้อมูลที่มีหลักฐานอย่างเร่งด่วนของการรักษาด้วยยา second-line และการรักษาด้วยสูตร salvage treatment การรักษาในเด็กนั้นซับซ้อนเนื่องจากปัจจัยต่างๆ รวมถึง การมียา ARV เพียงเล็กน้อยที่ได้รับการอนุมัติโดยองค์กรด้านความปลอดภัยของยา และการขาดแคลนยาที่มีลักษณะเหมาะสมกับเด็ก ทำให้มียาที่สามารถใช้เป็น second-line ARV ได้เพียงจำนวนน้อยเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่

Second-line and Salvage Treatment ในเด็ก

ในโครงการ TREAT Asia Pediatric Program ซึ่งเป็นเครือข่ายของโรงพยาบาลที่รับผู้ป่วยเพื่อรักษาต่อ (primarily referral-level) ในภูมิภาคเอเชีย 20% ของเด็กในภูมิภาคนี้ได้รับยาต้านไวรัสสูตรที่สองในช่วงต้นไป 2008 สำหรับยาต้านไวรัสสูตร second-line therapy องค์การอนามัยโรคแนะนำว่าควรมียา NRTI 2 ชนิดร่วมกับ PI 1 ชนิด และใช้ abacavir แทน zidovudine หรือ stavudine ซึ่งสูตรยาที่ได้รับการใช้บ่อยคือสูตร lamivudine หรือ didanosine ร่วมกับ lopinavir/ritonavir ถึงแม้ว่าจะมีเด็กจำนวนมากขึ้นที่ต้องรับประทานยา second-line ทั่วโลก แต่ยังมีข้อมูลที่จำกัดเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาสูตร second-line PI หลังจากเกิดการล้มเหลวจากการรักษาด้วยยาต้านไวรัสสูตร NRTI-NNRTI ในปัจจุบัน ข้อมูลที่มีมาจากการติดตามในผู้ป่วยเด็กกลุ่มเล็กๆ จากประเทศพัฒนาและกำลังพัฒนา ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีเด็กประมาณ 67% ถึง 92% ที่มีระดับ HIV RNA ต่ำกว่า 50 copies/ml การศึกษา HIV-NAT 017 ที่ทำการศึกษาการรักษาด้วยยาสูตร double-boosted PI regimen ของยา saquinavir และ lopinavir/ritonavir พบว่ามีเด็ก 78% ที่มีระดับ HIV RNA น้อยกว่า 50 copies/ml เมื่อครบ 2 ปีของการรักษา ในการศึกษาแบบ retrospective study ในหลายสถาบันในประเทศไทย ซึ่งมีเด็ก 241 คนที่ล้มเหลวจากยาสูตร first-line และได้เปลี่ยนเป็น single-boosted PI หรือ double-boosted PI พบว่าจำนวนเด็กที่มีระดับ HIV RNA suppression ต่ำกว่า 50 copies/ml นั้นดีมาก คือประมาณ 80% ที่พบว่ามี viral undetectable ถึงแม้ว่าระดับที่เกิด viral suppression จะอยู่ในระดับที่น่าพอใจ แต่มีอย่างน้อยอีก 20% ที่เกิดการรักษาล้มเหลว ซึ่งปัจจุบันยังขาดข้อมูลของการรักษาด้วยยาสูตร PI-based second line ในประเทศแถบเอเชีย

ปัจจุบันยังไม่มีทางเลือกสำหรับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสสูตรที่ 3 (third-line/salvage regimen) สำหรับเด็กในที่ที่มีทรัพยากรจำกัด ยาใหม่และยาชนิดใหม่ซึ่งรวมถึง darunavir, etravirine, tipranavir, raltegravir และ maraviroc นั้นจำเป็นที่จะต้องได้รับเพื่อความมั่นใจในประสิทธิภาพของการรักษาเนื่องจากเด็กจะต้องเติบโตไปเป็นผู้ใหญ่ต่อไปในจำนวนยาใหม่ทั้งหมดมีเพียง darunavia (สำหรับเด็กอายุ≥6 ปี) และ tipranavir (สำหรับเด็กอายุ≥2 ปี) เท่านั้นที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในเด็กโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกาแต่ก็ยังไม่สามารถเข้าถึงยาดังกล่าวได้นอกจากประเทศที่มีรายได้สูง

ยา Darunavir/ritonavir นั้นมีประสิทธิภาพในการรักษาที่ดีในการศึกษา DELPHI ซึ่งมีอาสาสมัคร 80 คน อายุ 6-17 ปี ที่ผ่านการใช้ยา ART มาหลายสูตรแล้วเข้าร่วมการศึกษานี้ ณ สัปดาห์ที่ 24 พบว่า 50% ของเด็กทั้งหมดมีระดับ HIV RNA ต่ำกว่า 50 copies/ml มีเด็ก 115 คน อายุระหว่าง 2-18 ปีและมีการดื้อต่อยาต้านไวรัสหลักทั้ง 3 ชนิด ได้รับยา Tipranavir/ritonavir พบว่า 34.5% มีระดับ HIV RNA ต่ำกว่า 50 copies/ml สำหรับยา Etravirine นั้น ขณะนี้กำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาที่ดำเนินการศึกษาเป็นเวลา 48-สัปดาห์ ซึ่งเป็นการศึกษา phase II trial, (PIANO trial) ซึ่งรับเด็กจำนวน 100 คนที่เคยได้รับการรักษามาแล้วเข้าร่วมโครงการวิจัย และกำลังมีการศึกษายา Raltegravir ในเด็กอายุ 4 สัปดาห์ถึง 19 ปี จำนวน 140 คน มีการศึกษายา Maraviroc ในเด็ก 125 คน อายุ 2-18 ปี ที่มี experienced CCR5-Tropic ที่มีการดื้อยา ≥ 2 ชนิด

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะของการดื้อยาในเด็กที่เกิดการรักษาล้มเหลวจากการรักษาด้วยยาสูตร second-line therapy เพื่อเป็นข้อมูลต่อการดูแลรักษาและการจัดหายา ARV ในสถานที่รักษาที่มีทรัพยากรจำกัด แพทย์ผู้ดูแลต้องการแผนการรักษาที่มีข้อมูลเป็นหลักฐานเพื่อแนะนำการดูแลรักษาในเด็กที่เกิด treatment failure รวมทั้งการเข้าถึงยาที่จำเป็นที่มีประสิทธิภาพและมีความทนยาได้สูง การศึกษานี้จะช่วยให้ข้อมูลว่ามียา ARV ชนิดใดที่ควรใช้เป็นยาหลักในการรักษาในเด็กในที่ที่มีทรัพยากรจำกัด

การตรวจวัดระดับยาต้านไวรัสในเลือดและเส้นผม

การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของยาต้านไวรัสนั้นจะเป็นข้อมูลที่สำคัญเพื่อแสดงว่าเด็กในภูมิภาคเอเชียมีการตอบสนองต่อการรักษาและมีโอกาสเกิดความเป็นพิษจากยาอย่างไร มีปัจจัยหลายๆ อย่างที่มีผลต่อการดูดซึมยา การกระจาย และการขับยา ซึ่งรวมถึง เพศ อายุ พันธุกรรม น้ำหนัก การเกิดปฏิกิริยาระหว่างยากับยา และอาหาร การวัดระดับยานั้นพบว่ามีประโยชน์จากการศึกษาในหลายๆ การศึกษา ได้แก่ การประเมินปริมาณยาที่เหมาะสมในกรณีที่จำเป็นต้องใช้ยาที่มีปฏิกิริยาร่วมกัน หรือในกลุ่มประชากรที่มีสภาพร่างกายที่แตกต่างกัน หรือมีเชื้อชาติต่างกัน และเพื่อศึกษาความเหมือนระหว่างยา branded drug กับยา generic drug

การศึกษา therapeutic drug monitoring (TDM) คือการวัดระดับความเข้มข้นของยาในพลาสมาที่เวลาต่างๆ เพื่อประเมินความสม่ำเสมอในการรับประทานยา (adherence) และโอกาสที่จะเกิดพิษจากยาจากการมีระดับยาที่สูง อย่างไรก็ตาม ข้อจำกัดของการทำ TDM คือผลของการตรวจจะบ่งบอกถึงระดับยา ณ ปัจจุบัน แต่ไม่ได้บ่งบอกถึงการรับประทานยาในช่วงที่ผ่านมา การประเมินระดับยาต้านไวรัสในเส้นผมนั้นจะบ่งบอกถึงระดับยาในพลาสมาในช่วงสัปดาห์ถึงช่วงเดือนที่ผ่านมา ซึ่งอาจเป็นวิธีใหม่ในการคาดการณ์การตอบสนองต่อการรักษาได้ Gandhi M และคณะได้ทำการศึกษาที่แสดงว่าระดับยา PI ในเส้นผมนั้นเป็นตัวพยากรณ์ที่ดีที่สุดของการตอบสนองทางไวรัสวิทยา (virologic response) ในการวิเคราะห์แบบ multivariate model ในผู้ป่วยที่ได้รับยาสูตร PI-based regimen ซึ่งได้เริ่มมีการถ่ายทอด laboratory technology สำหรับการศึกษาในเด็กในประเทศแถบแอฟริกา แต่ยังไม่มีการศึกษาในภูมิภาคเอเชีย การศึกษา TASER-Pediatrics นี้จะศึกษาความสัมพันธ์ของ TDM ในพลาสมากับในเส้นผม และเปรียบเทียบกับ self-reported adherence ซึ่งเป็นครั้งแรกของการศึกษานี้ในเอเชีย